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          2019年6月23日
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          陈熹:基因治疗的前沿与挑战

          基因治疗是将外源基因通过一些高新技术,靶向导入细胞 ,从而纠正和补偿有缺陷基因导致的疾病的一种生物医学技术 。

          基因治疗按操作可以分为基因矫正、基因置换、基因增补或者基因失活,通俗地说,要么矫正坏的基因 ,要么换掉一个  ,或放进去一个新东西来补偿它失去的作用,或把这个坏的基因沉默掉。

          从上世纪60年代,就开始有一些比较有远见的科学家提出了基因治疗的相关概念 。1990年,被誉为基因治疗之父的威廉·弗伦奇·安德森完成了首例成功的基因治疗人体实验,激发国外大量医疗机构和医药公司涌入基因治疗这个领域 。

          但没几年基因治疗就发生了陷入低谷的事件,18岁的男孩杰西·格尔辛格 ,在参加宾州大学I期临床实验的时候,发生了由于病毒载体引发的强烈的免疫排斥  ,导致全身器官衰竭而死亡。

          从2004年发展至今,大家又回归了理性 ,将研究重点回归于技术开发本身 ,而不是急于在技术不成熟的时候开展临床试验 。通过这一阶段研究,相继发展出了三个革命性的技术 。

          第一个技术是腺相关病毒AAV,是目前基因治疗最为常用的病毒载体,是迄今发展出的最好载体,它非常的稳定 ,不会嵌入基因组进行复制。AAV病毒载体发明了以后,欧洲和美国监管部门对基因疗法的态度有所转换,安全性的提高使得很多基因治疗药物获批上市。但由于研发成本太贵 ,或者由于治疗的往往是罕见病从而受众太小,没有在社会上引起广泛的影响。

          第二个技术是CAR-T,靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫治疗 。2012年,一个得了白血病的女孩艾米莉·怀特海德  ,成为全世界第一个接受CAR-T治疗的患者 ,她的健康情况至今都很好 。这个案例震惊了全世界,目前已有数百名患者接受了CAR-T治疗 ,首个CAR-T细胞产品Kymriah在2017年获得FDA批准上市。该技术的原理简单来说 ,就是采集患者的血液,将其中的T细胞体外分离出来 ,并在体外对T细胞进行改造 ,将嵌合抗原受体(CAR)像身份证一样装在T细胞表面,T细胞有了这个识别癌细胞的工具 ,就会攻击并杀死肿瘤细胞 ,我们再将改装后的CAR-T细胞进行扩增  ,回输到患者体内发挥抗癌作用,患者就能治愈了。

          第三个技术就是非常有名的基因编辑技术 。CRISPR-Cas9是对靶向基因进行特定DNA修饰的技术,是目前基因编辑领域最前沿的方法 ,被誉为基因魔剪 。它的原理非常复杂,简化来说主要是包括Cas9蛋白和sgRNA两个元件 ,后者是将Cas9蛋白引导到我们要进行基因修饰的靶位点,Cas9蛋白负责切割DNA 。经过切割的DNA通过某种机制被细胞修复 ,修复完成后就实现了基因敲除、基因敲入、基因替换或点突变等等。

          基因编辑的继续发展面临极大的伦理争端 。我们如果对生殖细胞进行治疗,稍微过线一点,可能将修饰基因传给后代从而扩散到人群中 ,也可能定点改变人的正常特性 。

          南京大学在基因治疗方面一直开展前沿研究。比如模式动物研究所黄行许在Cell发表论文,首次报道运用CRISPR/Cas9技术创造定向突变的基因工程猴 。我们课题组在RNA沉默方面也有所建树  。1998年Mello和Fire等发现了siRNA介导的基因沉默现象 ,2006年因此获得诺贝尔奖。siRNA技术非常好,为什么不能成药 ?是因为没有载体。现在大家基本上在用的载体只有AAV  。我们课题组在这方面有原始创新 ,发现了血液里有一种通过外泌体介导miRNA循环的机制 ,可以在细胞间进行穿梭 ,调控别的细胞里面基因的表达 。课题组通过外泌体在体内传输siRNA,用于小鼠的肿瘤、结肠炎、肥胖和神经退行性疾病的治疗 ,效果十分显著。未来这个技术或许能提供一种全新的疾病基因治疗方式。

          (本报记者杨频萍根据陈熹在华智论坛上的发言整理,经本人审阅)