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                                                                          澳门新濠天地

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                                                                          [本篇访问: 2312]
                                                                          王炜教授和李文飞教授课题组在单分子酶学理论研究取得重要进展

                                                                          物理学院王炜教授和李文飞教授生物物理课题组在单分子酶学理论研究方面取得重要进展 ,建立了单分子酶学动态能量面理论模型,并揭示出自然界酶克服催化循环中的限速步骤,进而实现高效率催化所采用的物理策略。研究成果以“Overcoming the bottleneck of enzymatic cycle by steric frustration”为题,于2019年6月14日发表在物理学评论快报(Phys.Rev.Lett.,122, 238102 (2019)),该工作是他们与京都大学Shoji Takada教授合作的又一项新成果。

                                                                          酶是一类生物催化剂,主要以蛋白质分子构成。酶能够特异性地加速细胞内的生化反应 ,使得本来发生很慢的化学反应能够在微秒、毫秒等生物学相关时间尺度内完成。因此,酶不仅支配着细胞内的能量代谢、基因表达以及物质输运等过程的有序进行 ,也是人们在分子层次改造生命体的最有力工具 。自然界的酶由于进化具备了惊人的催化能力 ,但酶分子采用怎样的物理策略从而实现高效率催化仍是自然界的未解难题之一 。

                                                                          图1: 酶分子利用底物-产物空间阻挫克服催化循环限速步骤。催化循环中,新底物分子(S1)在上一循环产物(P2)释放之前结合,产生底物-产物共存复合体 。由于底物-产物之间的空间阻挫效应 ,化学势驱动下的底物结合能够有效降低产物释放能垒,从而以主动方式加速限速步骤的发生和催化循环。

                                                                          酶的催化功能通过催化循环来实现 ,包括底物结合、化学反应以及产物释放等关键步骤,并与蛋白质分子的构象变化紧密耦合 。酶的催化效率主要由催化循环中的限速步骤决定 ,而产物释放是最普遍的限速步骤 。因此 ,对自然界酶实现高效率催化的物理机制的理解  ,需要揭示出酶分子克服催化循环中的限速步骤所采取的策略。该研究团队建立了一个描述单分子酶学的动态能量面理论模型,通过模拟计算,在单分子层次上刻画了各个催化步骤的相互耦合,首次实现了对完整催化循环过程的分子模拟,提出了酶实现高效性催化功能的一个新物理机理 。他们发现  ,自然界的多底物酶在底物化学势驱动下,利用底物-产物之间的空间阻挫效应,可以显著降低限速产物的释放能垒 ,从而实现加速催化循环(图1-2)。与以往人们广为接受的被动产物释放机制不同 ,这种利用底物结合能来促进限速产物释放的主动机制 ,给出了一种克服酶催化循环瓶颈的有效物理策略,可能是自然界酶普遍采用的催化策略。特别地,本工作发现的阻挫效应在酶催化循环中的关键作用是有关蛋白质功能物理机制的一个重要更新 。以往的研究发现 ,蛋白质分子为了实现准确、快速折叠 ,其内部相互作用阻挫需要尽可能小。然而,越来越多的证据表明,蛋白质分子的功能位点通常存在局域相互作用阻挫,但人们对其在蛋白质功能运动中的作用了解有限   。本工作的结果首次展现了自然界的多底物酶能够利用底物-产物之间的阻挫效应来加速酶催化。

                                                                          图2: 作为多底物酶模型的腺苷酸激酶催化机制(负责催化磷酸根转移反应ATP+AMP⇌ADP+ADP) 。(a)腺苷酸激酶在“开态(失活态)”(左)和“闭态(活性态)”(右)的结构卡通图;(b)底物(ATP)-产物(ADP)共存态的活性位点结构以及其空间阻挫示意图;(c)腺苷酸激酶在空载状体的构象自由能面;(d)腺苷酸激酶单分子催化循环的动态能量面理论模型示意图 ;(e)系综层次的催化动力学以及底物-产物空间阻挫效应对催化速率的贡献;(f)单分子层次的催化时间分布。

                                                                          总之,该工作从物理学视角给出了酶实现高效率催化功能的一个有效策略 ,为人们揭示自然界酶催化的基本原则提出了新的认识 ,对人工设计高催化效率酶提供了新的启示 。此外,该工作的理论建模和分子模拟方案,为酶学研究引入新的思路。研究项目得到国家自然科学基金和人工微结构科学与技术协同创新中心项目的支持。

                                                                          (物理学院 科学技术处)